Vorhersage von Arzneimittelwirkungen auf Mikro-RNAs durch Deep Learning: Einführung von sChemNET

Die Rolle von Mikro-RNAs in der Krebstherapie: Ein Blick auf sChemNET

Mikro-RNAs (miRNAs) sind entscheidende Regulatoren der Genexpression und spielen eine zentrale Rolle in verschiedenen menschlichen Krankheiten, insbesondere Krebs und Infektionskrankheiten. Ihr Potenzial als therapeutische Zielstrukturen ist enorm, da die Modulation von miRNAs oder deren Zielgenen durch kleine Moleküle vielversprechende Ansätze zur Korrektur von krankheitsbedingten zellulären Dysfunktionen bietet. Dennoch bleibt die Vorhersage von effektiven kleinen Molekülen für spezifische miRNAs eine Herausforderung, da es nur begrenzte Daten zu miRNA-small-Molecule-Interaktionen gibt.

Die Herausforderung der miRNA-Targeting-Therapie

Obwohl therapeutische Oligonukleotide, die auf miRNAs abzielen, vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben, bestehen weiterhin Herausforderungen hinsichtlich der Lieferung, Stabilität und Toxizität. Eine vielversprechende Alternative ist das Targeting von kleinen Molekülen, allerdings werden die grundlegenden Prinzipien, die der Aktivität kleiner Moleküle gegen miRNAs zugrunde liegen, weiterhin erforscht. Dies schränkt die Vorhersagefähigkeiten erheblich ein.

Einführung in sChemNET

Um diese Herausforderungen zu adressieren, wurde sChemNET entwickelt, ein tiefes Lernmodell zur Vorhersage kleiner Moleküle mit der Fähigkeit, die Bioaktivität von miRNAs zu modulieren. Im Gegensatz zu früheren Modellen, die auf bekannten miRNA-small-Molecule-Paaren basierten, nutzt sChemNET chemische Strukturen, um bioaktive Verbindungen aus verschiedenen chemischen Bibliotheken zu identifizieren. Durch die Integration von chemischen und miRNA-Sequenzinformationen ist sChemNET in der Lage, kleine Moleküle vorherzusagen, die Einfluss auf miRNAs haben, selbst bei begrenzten Datensätzen oder über verschiedene Spezies hinweg.

Das Forschungsteam nutzte die SM2miR-Datenbank, um einen Datensatz von Small-Molecule- und miRNA-Assoziationen zusammenzustellen, der sich auf Homo sapiens, Mus musculus und Rattus norvegicus konzentrierte. Insgesamt wurden 4.244 Interaktionen über 18 Spezies hinweg gesammelt, wobei der Fokus auf miRNAs mit mindestens fünf kleinen Molekülinteraktionen lag. Durch RNAInter konnten weitere 1.180 neue kleine Molekül-miRNA-Paare für den Menschen identifiziert werden.

Die Funktionsweise von sChemNET

Das Herzstück von sChemNET ist ein zwei-schichtiger neuronaler Netzwerkansatz, der chemische Strukturen mit miRNA-Zielen verknüpft. Der Algorithmus wurde sowohl mit als auch ohne miRNA-Sequenzdaten trainiert. Die Hyperparameter wie Dropout, verborgene Einheiten, Lernrate und Regularisierung wurden durch Bayes’sche Optimierung abgestimmt, und die Vorhersagegenauigkeit wurde durch Leave-One-Out-Kreuzvalidierung (LOOCV) evaluiert. Zur Basislinienbewertung dienten Methoden wie chemische Ähnlichkeitsscores und maschinelles Lernen mit Klassifikatoren wie Random Forest und XGBoost.

In Tests hat sChemNET nicht nur bioaktive Moleküle für miRNAs in mehreren Spezies identifiziert, sondern auch die Basismodelle übertroffen. Die experimentelle Validierung der Vorhersagen umfasste unter anderem den Einsatz von Docetaxel, das die miR-451 in Zebrafischmodellen beeinflusst.

Fazit

In der Arzneimittelforschung liegen die Hauptziele traditionell auf Proteinen, dennoch bleiben viele krankheitsbedingte Proteine unbehandelt. Diese Studie hebt das Targeting von RNA, insbesondere von miRNAs, als vielversprechende Alternative hervor. sChemNET stellt ein innovatives Werkzeug bereit, um kleine Moleküle vorherzusagen, die die Funktion von miRNAs beeinflussen können. Angesichts der Validierung auf Zebrafischembryonen und menschlichen Zellen zeigen sChemNETs Vorhersagen das Potenzial zur Rückführung von bereits zugelassenen Medikamenten, insbesondere für onkologische Anwendungen. Die Zukunft der miRNA-basierten Therapien könnte durch solche tiefen Lernmodelle entscheidend beeinflusst werden.

Weitere Informationen

Erfahren Sie mehr über diese spannende Forschung, indem Sie die Studie lesen. Folgen Sie uns auch auf Twitter und treten Sie unserem Telegram-Kanal bei! Wenn Ihnen unsere Arbeit gefällt, abonnieren Sie unseren Newsletter und schließen Sie sich der Diskussion in unserem ML-Subreddit.