Die Gentherapie hat das Potenzial, genetische Krankheiten zu heilen, aber es bleibt eine Herausforderung, neue Gene sicher und effektiv in spezifische Zellen zu verpacken und zu übertragen. Bestehende Methoden zur Konstruktion eines der am häufigsten verwendeten genetischen Zustellfahrzeuge, der adeno-assoziierten Viren (AAV), sind oft langsam und ineffizient.
Forscher am Broad Institute des MIT und der Harvard-Universität haben nun einen maschinelles Lernverfahren entwickelt, das verspricht, die Entwicklung von AAVs für die Gentherapie zu beschleunigen. Das Tool hilft den Forschern, die Proteinhüllen von AAVs, sogenannte Capsids, so zu konstruieren, dass sie mehrere erwünschte Eigenschaften haben, wie z.B. die Fähigkeit, Ladung an ein bestimmtes Organ zu liefern, aber nicht an andere oder in mehreren Arten zu arbeiten. Andere Methoden suchen nur nach Capsids, die jeweils eine Eigenschaft aufweisen.
Das Team hat ihre Methode verwendet, um Capsids für einen häufig verwendeten AAV-Typ namens AAV9 zu entwerfen, der effizienter auf die Leber abzielt und leicht hergestellt werden kann. Sie stellten fest, dass etwa 90 Prozent der von ihren maschinellen Lernmodellen vorhergesagten Capsids ihre Ladung erfolgreich an menschliche Leberzellen lieferten und fünf weitere Schlüsselkriterien erfüllten. Sie stellten auch fest, dass ihr maschinelles Lernmodell das Verhalten der Proteine bei Makakenaffen korrekt vorhersagte, obwohl es nur mit Daten von Mäusen und menschlichen Zellen trainiert wurde. Dieser Befund legt nahe, dass die neue Methode Wissenschaftlern helfen könnte, AAVs schneller zu entwerfen, die in verschiedenen Arten funktionieren, was für die Übertragung von Gentherapien auf den Menschen unerlässlich ist.
Die Ergebnisse stammen aus dem Labor von Ben Deverman, Institutswissenschaftler und Leiter der Vektorentechnik am Stanley Center for Psychiatric Research am Broad Institute. Die Studie wurde von Fatma-Elzahraa Eid, einer leitenden Wissenschaftlerin für maschinelles Lernen in Devermans Gruppe, verfasst.
Traditionelle Ansätze zur Entwicklung von AAVs beinhalten die Erzeugung großer Bibliotheken mit Millionen von Capsidproteinvarianten und deren anschließende Prüfung in Zellen und Tieren in mehreren Auswahlrunden. Dieser Prozess kann kostspielig und zeitaufwändig sein und führt in der Regel dazu, dass die Forscher nur eine Handvoll von Capsids identifizieren, die eine bestimmte Eigenschaft aufweisen. Dies erschwert die Suche nach Capsids, die mehrere Kriterien erfüllen.
Deverman und Eid erkannten, dass Datensätze basierend auf bestehenden großen AAV-Bibliotheken nicht gut geeignet waren, um maschinelle Lernmodelle zu trainieren. Sie erstellten zunächst eine neue, moderat große Bibliothek namens Fit4Function, die Capsids enthielt, von denen vorhergesagt wurde, dass sie Gencargo gut verpacken. Das Team durchsuchte die Bibliothek in menschlichen Zellen und Mäusen, um Capsids zu finden, die spezifische Funktionen aufwiesen, die für die Gentherapie in jeder Art wichtig waren. Then waren sie in der Lage, mehrere maschinelle Lernmodelle aufzubauen, die jeweils eine bestimmte Funktion aus der Aminosäuresequenz eines Capsids vorhersagen konnten. Schließlich verwendeten sie die Modelle in Kombination, um “multifunktionale” Bibliotheken von AAVs zu erstellen, die für mehrere Merkmale gleichzeitig optimiert waren.