Die β-Catenin-Bindung kann durch die Verwendung von Peptiden an der N- oder C-Terminus verlängert werden, um die Wirksamkeit gegenüber der β-Catenin/TCF-Interaktion zu verbessern. Die Wahl der Verlängerung hängt von der erhaltenen Struktur des Peptids ab, wobei sowohl hydrophobe als auch polare Verbindungen betrachtet werden. Die Verwendung einer Vielzahl von Methoden wie Hydrocarbon- und Thioether-stapled Peptiden sowie Variationen wie bicyclische β-Blätter oder β-Haarschleifen hilft bei der Identifizierung von bindenden Peptiden. Die Verwendung von Generativen Modellen zusammen mit Protein-Design-Tools ermöglicht es, potenzielle Inhibitoren effizient zu entwerfen.
Die N-terminale Verlängerung von Peptiden wurde hauptsächlich zur Verbesserung der Bindungsaffinität gegenüber β-Catenin untersucht. Verschiedene Peptidsequenzen wurden generiert, um die Interaktion mit β-Catenin zu verstärken. Durch die Verwendung von maschinellem Lernen und iterativem Feintuning konnten verbesserte Peptide identifiziert werden, die die Interaktion mit β-Catenin verstärken. Experimentelle Tests zeigen eine erhöhte Affinität einiger der entwickelten Peptide im Vergleich zum Ausgangspeptid. Durch strukturbasiertes Design und computergestützte Optimierung konnten potenzielle Kandidaten für weitere Studien identifiziert werden.
Die C-terminale Erweiterung von Peptiden zeigte auch vielversprechende Ergebnisse bei der Verbesserung der Bindungsaffinität von Peptiden für β-Catenin. Durch maschinelles Lernen und gezielte Strukturdesigns wurde eine Vielzahl von potenziellen Inhibitoren identifiziert, von denen einige eine erheblich verbesserte Affinität aufweisen. Durch strukturelle Untersuchungen und molekulardynamische Simulationen konnte gezeigt werden, wie die C-terminalen Erweiterungen die Proteinbindung verstärken können. Experimentelle Validierung bestätigte die Potenz einiger der entwickelten Peptide und verdeutlichte die Effektivität des computergestützten Designs bei der Entwicklung neuer Peptidinhibitoren.
Insgesamt verdeutlichen die Ergebnisse dieser Studie die Wirksamkeit und das Potenzial von computergestütztem Design und maschinellem Lernen bei der Entwicklung von hochaffinen Peptidinhibitoren für wichtige Proteine wie β-Catenin und NEMO. Die zielgerichtete Optimierung von Peptidsequenzen zur Steigerung der Proteinbindung durch strukturelle Modifikationen zeigt eine vielversprechende Strategie zur Entwicklung neuer Therapeutika und Medikamente.