Ein Trainingsset für maschinelles Lernen wurde für die Erforschung neuer Anti-H.-pylori-Agenzien entwickelt. Das Set umfasste 938 Verbindungen mit bekannter Anti-H. pylori-Wirkung, die aus verschiedenen Quellen kuratiert wurden. Die Moleküle wurden über graphische Darstellungen repräsentiert und funktionale Gruppeninformationen extrahiert. Eine tiefe Graphen-Neuronennetzwerk (Attentive FP) wurde angewendet, um die Eigenschaften der Molekülstruktur zu extrahieren, was es ermöglicht, sowohl lokale als auch nichtlokale Merkmale der Molekülstruktur zu berücksichtigen. Anschließend wurde ein tiefes Lernmodell für die Vorhersage der Wirksamkeit dieser Verbindungen gegen H. pylori trainiert und validiert. Das Modell erreichte eine hohe Genauigkeit in der Vorhersage der antibakteriellen Wirksamkeit und zeigte vielversprechende Ergebnisse für die Vorhersage von vier potenziellen Anti-H. pylori-Kandidaten.
Die experimentelle Validierung erfolgte durch die Synthese und Aktivitätsprüfung von neuartigen Derivaten dieser Verbindungen, von denen zwei positiv vorhergesagt wurden. Diese Verbindungen zeigten eine starke antibakterielle Wirkung gegen verschiedene H. pylori-Stämme, einschließlich multiresistenter Stämme. Weiterhin wurde gezeigt, dass die Verbindung 8 eine günstige Sicherheit und zufriedenstellendes pharmakokinetisches Profil aufweist. Die Verbindung zeigte vielversprechende in vivo-Aktivität gegen einen MDR-H.-pylori-Stamm und führte zu einer signifikanten Reduktion der bakteriellen Belastung im Magen von Mäusen.
Die möglichen Wirkmechanismen von Verbindung 8 wurden durch Aktivitäts-basiertes Proteinprofilierungsverfahren identifiziert, wobei die Proteine SecA und BamD als potenzielle direkte Ziele von 8 bestätigt wurden. Weiterhin wurde gezeigt, dass 8 die ATPase-Aktivität von SecA hemmt und die Funktion von BamD beeinträchtigt. Die Verbindung störte auch die Genexpression von H. pylori-Oberflächenproteinen und führte zu einer Aggregation dieser Proteine. Durch diese Ergebnisse konnte ein tieferes Verständnis für die Wirkungsweise von Verbindung 8 gegen H. pylori erreicht werden.
Zusammenfassend liefert diese Studie neue Erkenntnisse über die strukturelle Korrelation von Verbindungen und deren antibakterielle Aktivität gegen H. pylori. Sie stellt die Effektivität eines Deep-Learning-Modells für die Vorhersage von Anti-H.-pylori-Kandidaten sowie deren experimentelle Validierung dar, was einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung neuer Anti-H.-pylori-Agenzien darstellt.