Cytotoxische T-Zellen spielen eine zentrale Rolle in der adaptiven Immunantwort. Für die Aktivierung des adaptiven Immunsystems ist die spezifische Bindung von T-Zellrezeptoren (TCR) an Peptidepitope, die vom Haupt-Histokompatibilitätskomplex (MHC) auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen präsentiert werden, entscheidend. Die bemerkenswerte Vielfalt der TCRs, die auf etwa 1015-1061 geschätzt wird, resultiert aus der kombinatorischen Explosion der genetischen Rekombinationsmöglichkeiten des DNA-Somatickerns, die V (variabel), D (diversity) und J (joining) Segmente kodiert. Ziel in der Immunologie ist es, genau vorherzusagen, welche Epitope an welche T-Zellrezeptoren binden. Diese Vorhersage wird maßgeblich dazu beitragen, die Entwicklung von Impfstoffen und Immuntherapien zu verbessern und das Verständnis darüber zu vertiefen, wie das Immunsystem zwischen selbst und nicht-selbst-Antigenen unterscheidet. Darüber hinaus kann die Kenntnis der TCR:Epithop-Spezifität in der Krankheitsdiagnose, Prognose und Überwachung des Krankheitsverlaufs verwendet werden.
Die unermessliche Vielfalt an TCR-Sequenzen und potenziellen Epitopen erschwert die Entwicklung eines generalisierten und präzisen Rechenmodells für die Vorhersage der TCR:Epitopen-Bindung. Die Vorhersage wird durch die Tatsache erschwert, dass TCRs Kreuzreaktivität zeigen können, indem sie mehrere Epitope erkennen. Ein Ansatz zur Lösung des Problems der TCR:Epitop-Spezifität wäre die Entwicklung genauer Methoden zur Vorhersage der 3D-Strukturen von TCR:Epitop:MHC ternären Komplexen und anschließend die Vorhersage der Bindungsstärke auf Grundlage der beteiligten Physik. In kürzlich durchgeführten Arbeiten wurde gezeigt, wie 3D-Struktur in computational-methoden zur Verbesserung der Vorhersage der Peptidbindung an MHC eingebunden werden kann, und wie die strukturelle Ähnlichkeit der MHC-Tasche in Bezug auf die Fähigkeit zur Bindung eines bestimmten Peptids mit ähnlicher Bindungsaffinität korreliert.
Um das Problem unbekannter Epitope und TCRs anzugehen, haben wir ein überwachtes binärklassifizierungs-Machine-Learning-Modell entwickelt, das physikochemische Merkmale der CDR3ß- und Epitopsequenzen umfasst. Dieses Modell, das nur experimentell validierte Nicht-Binder als negative Datenpunkte verwendet und eine Vielzahl von physikochemischen Merkmalen über gesamte Peptidsequenzen berechnet, hat zu signifikanten Verbesserungen des AUC von ROC geführt und somit einen bedeutenden Schritt in Richtung der allgemeinen Anwendbarkeit bei der Vorhersage der Epitop:TCR-Spezifität in der Biologie und Medizin dargestellt.
Frontiers | TCR-H: Erklärbare maschinelle Lernvorhersage der T-Zellrezeptorepitopbindung auf nicht gesehenen Datensätzen
